Cancers ORL Les Grands Principes Thérapeutiques

■Key points:
Upper aerodigestive tract carcinoma: therapeutic management Cancers of the upper aerodigestive tract coverthe solid tumors of the oral cavity, pharynx and larynx. The principal risk factors identified are smoking and alcohol. Moreover, the combination of alcohol and smoking increases the relative risk by more than simple multiplication. The pretreatment work-up represents the starting point in the natural history of the patient’s disease and conditions recovery and time course; it must be both specific and exhaustive. It leads to a TNM classification or staging that is a major prognostic factor and essential to determination of the appropriate therapy. Patients with cancerof the upper aerodigestive tract must receive cooperative multidisciplinary treatment. Conservative treatment strategiesmust be favored. Treatment is essentially surgical and radiological. Prognosis for survival is poor.For all stages and sites together, 5-year survival remains between 30 and 40%.
■Points essentiels :
Les cancers ORL ou des voies aérodigestives supérieuresregroupent les tumeurs solides de la cavité buccale, du pharynx et du larynx. Les principaux facteurs de risques identifiéssont le tabac et l’alcool.
De plus, l’association alcool-tabac“surmultiplie”le risque relatif. Le bilan préthérapeutique représente le point de départ dans l’histoire de la maladie d’un patient, il va conditionner sa guérison ou son évolution, il se doit d’être précis et exhaustif. Il aboutit à une classification TNM qui est un facteur pronostique majeur et la clef de voûte des indications thérapeutiques. La prise en charge des patients atteints de cancers ORLdoit faire
l’objet d’une concertation thérapeutique pluridisciplinaire. Les stratégies thérapeutiques onservatricesdoivent être privilégiées. Le traitement est essentiellement radiochirurgical. Le pronostic de survie est mauvais.Pour tous stades et localisations confondus, la survie reste en moyenne entre 30 et 40 % à 5 ans.

Situation actuelle et objectifs:

Les cancers ORL ou des voies aérodigestives supérieures (VADS) regroupent les tumeurs solides de la cavité buccale,du pharynx et du larynx. Ils sont fréquents en Europe et particulièrement en France où leur
incidence annuelle, la plus élevée après la Hongrie, constitue le cinquième cancer le plus fréquent, après les cancers du sein, du côlon et du rectum, de la prostate et du poumon. En France, cette incidence a été estimée en 2000 aux alentours de 20 000 nouveaux cas chez l’homme (4e rang par ordre de fréquence) et
3 000 nouveaux cas chez la femme (14e rang par ordre de fréquence). La mortalité chez l’homme, après un pic de fréquence à 39 pour 100 000 en 1976, a été divisée par 2 à ce jour, soit un retour au taux de 1950. Chez la femme si la mortalité est bien moindre, en revanche, elle a doublé depuis 1950, pour être à ce
jour aux alentours de 8 pour 100 000. La mortalité des carcinomes des VADS est très inégale selon les régions françaises, dans les départements du Nord Pas-de-Calais, elle approche du double de celle des départements du Sud-Ouest[1].
En France, 90 % des décès par cancer des VADS chez l’homme sont attribuables au tabac et/ou à l’alcool[1]. Il existe une corrélation entre l’âge du début de l’exposition, la dose journalière, la durée de l’exposition et le risque carcinologique. La mortalité par cancers des VADS est 7 fois plus élevée chez les
fumeurs de cigarettes que chez les non-fumeurs et reste 3 fois plus élevée chez les ex-fumeurs que chez les non-fumeurs. Le rôle du cannabis comme carcinogène est établi[2], en particulier dans l’incidence des cancers de la langue chez des sujets de moins de 40 ans. En ce qui concerne l’alcool, le risque est
proportionnel à la dose d’alcool pur consommé, sans effet de seuil. L’association alcool-abac“surmultiplie”le risque relatif de cancer des VADS : un sujet qui fume 25 cigarettes et boit 10 verres de vin (environ 100 g d’alcool pur) par jour voit son risque relatif multiplié par 100. D’autres facteurs de risque comme le bétel et les nitrosamines carcinogènes pour le cancer de la cavité buccale, le virus EBV (Epstein-Barr Virus) pour les carcinomes indifférenciés du nasopharynx (UCNT), certains papillomavirus pour l’oropharynx ou le
larynx (HPV 16 et 18), l’exposition aux hydrocarbures polycycliques pour la cavité buccale et le larynx, l’amiante pour le carcinome du larynx, les poussières de bois pour l’adénocarcinome de l’ethmoïde sont connus. L’immunodépression induite par certains traitements post-greffes ou acquise comme pour le sida prédispose à la survenue d’un cancer des VADS.
La meilleure prévention des cancers ORL passe par une réduction effective et durable de la polyconsommation régulière du tabac et de l’alcool. Des actions éducatives régionales précoces sont à la base de toute politique de prévention.
Le particularisme de ces tumeurs rend compte de l’histoire naturelle de ces cancers qui touchent le plus souvent l’homme de 50 à 70 ans. En effet, dans leur grande majorité ce sont des carcinomes
épidermoïdes plus ou moins différenciés (90 % des cas). Ces tumeurs siègent dans une région anatomique complexe, aux nombreuses localisations et sous-localisations, dont la lymphophilie est importante (15 à 50 % d’atteinte ganglionnaire selon le site tumoral pour les cous“N0”) [3]. Ces particularités compliquent à la fois le bilan préthérapeutique et le traitement (abord chirurgical, procédé de réparation, balistique
des radiations ionisantes à hautes doses, etc.).
En France, la distribution de ces tumeurs selon la localisation est approximativement la suivante : cavités nasosinusiennes et nasopharynx 5 %, lèvres 10 %, cavité buccale 20 %, oropharynx 25 %, larynx 25 %, hypopharynx 15 %.
Le diagnostic est fait le plus souvent à un stade tardif chez des patients souvent négligents car l’évolution est essentiellement locorégionale cervicofaciale, et c’est à un stade déjà avancé que le syndrome de masse endocavitaire et/ou cervical va entraîner un retentissement fonctionnel sur les fonctions de
déglutition et de respiration. Une adénopathie cervicale indolore d’apparence isolée est souvent longtemps négligée par le patient. Le larynx constitue une exception par la dysphonie présente dès le début de la maladie pour les tumeurs de la corde vocale.
Par ailleurs, on note la grande fréquence des localisations multiples synchrones ou métachrones (10 à 20 %), le risque évolutif important de récidive locorégionale et un taux de métastases à distance (poumons, foie, os, système nerveux central) de 5 à 15 %.
Les comorbidités associées sont fréquentes (plus de 50 % des cas lors de la première consultation), notamment cardiorespiratoires, hépatiques, vasculaires et les carences nutritionnelles multiples.
Enfin le caractère algique et mutilant de ces tumeurs malignes qui vont devenir“visibles”aggrave le handicap et augmente encore les difficultés thérapeutiques, compliquées de plus par un contexte socioprofessionnel souvent difficile.
Les objectifs thérapeutiques reposent d’une part sur la prévention primaire avec la diminution des facteurs de risque principaux que sont le tabac et l’alcool, la prévention secondaire par le dépistage théorique des sujets les plus à risque (tabac alcool, lésions précancéreuses, etc.) et d’autre part sur la stratégie thérapeutique adaptée de la maladie avérée (cas le plus fréquent).
Le bilan préthérapeutique représente le point de départ dans l’histoire de la maladie d’un patient, il va conditionner sa guérison ou son évolution, il se doit d’être précis et exhaustif. Le bilan locorégional nécessite une pan-endoscopie ORL sous anesthésie générale, associée si possible à une fibroscopie bronchique et œsogastrique, à la recherche d’une seconde localisation (10 à 20 % des cas) ou d’une fréquente maladie associée (infection bronchique, œsophagite, ulcère gastroduodénal, etc.). Des biopsies sont effectuées à visée histodiagnostique et un schéma résume l’examen endoscopique. Le bilan est complété par une imagerie médicale orientée, tête et cou (TDM : tomodensitométrie, IRM : imagerie par résonance magnétique, échographie) et à distance (TDM thoracomédiastinale, TEP : tomographie par émission de positons).
L’état dentaire est apprécié (panorex, consultation spécialisée).
Le bilan préthérapeutique aboutit à une classification TNM qui est un facteur pronostique majeur et la clef de voûte des indications thérapeutiques.
Par ailleurs, un bilan général clinique et biologique selon le terrain évalue non seulement l’opérabilité mais aussi les suites fonctionnelles prévisibles (EFR : épreuves fonctionnelles respiratoires, bilan cardiologique, vasculaire, etc.). On précise ainsi l’état général et nutritionnel du malade, l’impact des comorbidités associées en utilisant des scores pour aboutir à des échelles de classification pertinentes comme l’index de Karnovski, le Performans Statusde l’OMS ou le score ASA. L’âge chronologique du malade n’est pas un facteur limitant, c’est plutôt l’âge physiologique qui sera apprécié.
Stratégie thérapeutique Traitements chirurgicaux Les progrès de la chirurgie ont été réalisés dans 4 grandes
directions : l’exérèse de la tumeur primitive, les évidements ganglionnaires cervicaux, la réparation de la perte de substance chirurgicale et la prise en charge du handicap pour les chirurgies mutilantes (laryngectomisés).
En ce qui concerne les voies d’abord chirurgicales, les techniques les moins mutilantes sont utilisées, en favorisant les voies camouflées comme le respect labial inférieur par la technique dudeglovingpour les tumeurs buccopharyngées postérieures (buccopharyngectomies transmandibulaires conservatrices) [4] ou bien encore l’usage de voies combinées endorales et cervicales pour le pharynx, qui préservent la
mandibule. C’est aussi la voie vestibulaire supérieure endobuccale pour les cavités nasosinusiennes.
L’exérèse de la tumeur représente la limitation des indications de chirurgie mutilante du larynx (laryngectomie totale, pharyngolaryngectomie totale) avec trachéostomie définitive aux lésions évoluées T4 transglottiques ou en rattrapage postradique. Les laryngectomies partielles et reconstructrices sont le développement des techniques de conservation fonctionnelle laryngée ; elles s’adressent aux lésions limitées du pharyngolarynx comme les laryngectomies ou pharyngolaryngectomies supraglottiques, les hémipharyngolaryngectomies supraglottiques ou supracricoïdiennes, la cricohyoïdoépiglottopexie (CHEP), la cricohyoïdopexie (CHP), ou la laryngectomie frontale antérieure reconstructive [5].
La chirurgie ganglionnaire cervicale est bien systématisée et les aires de drainage sont sectorisées [6]. Les techniques de curages ganglionnaires cervicaux ont évolué, elles sont de plus en plus conservatrices, comme le curage dit fonctionnel qui respecte la veine jugulaire interne, le nerf spinal et le muscle sternocleidomastoïdien, mais aussi les branches de division de la carotide externe, le réseau veineux jugulaire externe, et les rameaux sensitifs profonds du plexus cervical. L’amélioration des techniques d’imagerie autorise la réalisation de curages sélectifs de secteurs ganglionnaires précis, et la lymphoscintigraphie et détection du ganglion sentinelle pour certaines localisations tumorales de la cavité buccale (T1 et T2 N0) est
encore en cours d’évaluation. Le curage dit traditionnel reste réservé aux ganglions en rupture capsulaire ou à une masse interstitielle cervicale.
Des progrès majeurs dans la chirurgie réparatrice de la face et du cou ont été réalisés cette dernière décennie[7]. Elle répond à des impératifs ambitieux qui sont une chirurgie la plus carcinologique possible, la diminution des complications postopératoires et de la morbidité afin de faciliter la réinsertion socioprofessionnelle et de rétablir une qualité de vie optimale.
Les techniques de réparation font appel à des procédés classiques comme les sutures simples, les greffes cutanées et les lambeaux cutanés ou myocutanés locorégionaux pédiculés (muscles grand pectoral, grand dorsal, etc.). L’avènement des lambeaux pédiculés puis libres prélevés à distance et microanastomosés, simples ou composites, autorise l’augmentation des marges de sécurité d’exérèse par la possibilité de grandes surfaces disponibles et le comblement de volumes importants (cancers infiltrants). Ces lambeaux autorisent le sacrifice et la réparation de structures complexes comme la réparation d’une
interruption mandibulaire (transplant osseux de fibula [péroné], parascapulaire, etc.), la reconstruction d’un voile du palais (lambeau antébrachial libre) ou d’une voûte palatine, des sillons vestibulaires ou pelvilinguaux.
Les lambeaux vont permettre aussi le rétablissement de la continuité pharyngo-œsophagienne après pharyngolaryngectomie circulaire (lambeau antébrachial microanastomosé, etc.) ou de fermer un orostome ou un pharyngostome chirurgical et protéger ainsi un axe carotidien en prévenant fistule et sepsis cervical particulièrement en situation post-radique. Ceci implique une fiabilité optimale du lambeau et une morbidité
minimale du prélèvement. En parallèle avec l’objectif carcinologique, la réinsertion socioprofessionnelle grâce à une restauration de la qualité de vie doit être prise en compte d’emblée. Il s’agit de limiter les
séquelles fonctionnelles par la préservation ou le rétablissement des fonctions de mastication, de déglutition, d’élocution et d’ouverture buccale, mais aussi de diminuer la rançon esthétique à la fois cervicofaciale et au niveau du site de prélèvement du lambeau. C’est donc savoir utiliser des techniques
fiables pour conserver la mobilité linguale et l’indépendance des structures anatomiques (vestibules, plancher de la bouche), restaurer la continuité mandibulaire ou préserver la fonction vélopharyngée, ou bien encore restaurer la sangle labiomentonnière ou préparer et faciliter une réhabilitation dentaire ultérieure. Pour cela, il faut disposer d’un large choix de moyens de reconstruction adaptés à chaque type d’exérèse
et d’une fiabilité maximale.
Toutes ces techniques vont trouver une place de choix dans la réparation des tissus radionécrotiques ; il s’agit d’une chirurgie délicate et difficile, comme celle de la prise en charge d’un pharyngostome post-radique évolué ou d’une ostéoradionécrose mandibulaire.
Enfin, la réhabilitation du laryngectomisé permet actuellement d’obtenir des résultats particulièrement gratifiants grâce à la mise en place d’une prothèse phonatoire dans le même temps que celui de la laryngectomie, l’utilisation précoce de filtres de trachéostome puis d’une valve phonatoire“mains
libres” qui permet une vocalisation quasi naturelle grâce à une rééducation orthophonique ciblée.
Radiothérapie La radiothérapie est un traitement dit “locorégional” parce qu’il agit directement sur la zone du cancer et sur sa proche périphérie, notamment sur les premiers ganglions. L’irradiation par voie externe (transcutanée) est le type de radiothérapie le plus utilisé. Le traitement par radiothérapie implique un compromis entre la nécessité d’irradier suffisamment le tissu cancéreux pour permettre le contrôle local de la tumeur et la volonté d’irradier au minimum les tissus sains voisins afin de limiter la morbidité. Les
progrès technologiques en imagerie médicale, en informatique et en radiothérapie ont permis, depuis une décennie, de développer la radiothérapie conformationnelle, qui se “conforme”au mieux à la géométrie dans l’espace tridimensionnel de la tumeur. La radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions
(RC3D), en conformant les faisceaux d’irradiation au volume tumoral à traiter, présente théoriquement 2 avantages. D’une part, pour une dose d’irradiation similaire à la radiothérapie conventionnelle, elle diminuerait la morbidité des tissus sains voisins. D’autre part en permettant d’augmenter la dose dans
les tissus cibles, elle vise à améliorer le contrôle tumoral local, sans accroître la morbidité induite. On parle alors d’optimisation de l’index thérapeutique (rapport efficacité/toxicité).
Cela est d’autant plus important dans les cancers des voies VADS, où les volumes cibles tumoraux sont à proximité de nombreux organes sensibles (que l’on souhaite donc protéger) comme la moelle épinière, la peau et les muqueuses, les pièces osseuses et cartilagineuses, les dents, les glandes salivaires (parotides), mais également les globes oculaires, les nerfs optiques, l’encéphale, etc. Il faut bien se représenter que le ou
les volumes-cibles considérés incluent non seulement la tumeur proprement dite, mais également les territoires d’extension éventuels et les aires ganglionnaires de drainage.
L’étape ultérieure est la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité ou “RCMI”. Par son principe physique, elle permet de modifier volontairement la dose au sein même du champ d’irradiation, en modulant l’intensité en énergie des faisceaux d’irradiation [8]. Le progrès de cette technique,
devenue opérationnelle en France au cours de l’année 2000, réside essentiellement dans sa capacité à épargner les organes à risque et à couvrir de façon plus efficace (plus homogène et plus précise) les volumes cibles. C’est notamment le cas où les volumes cibles sont de forme concave autour d’organes à
risque (tumeur de la paroi pharyngée postérieure enroulée autour de la colonne vertébrale par exemple) et plus particulièrement en cas de nécessité d’irradier de nouveau une tumeur [9]. Cette technique permet également l’escalade de dose avec un meilleur index thérapeutique, avec comme espoir un meilleur contrôle de la maladie et une amélioration notable de la qualité de vie. En effet, la protection des glandes
salivaires peut apporter un confort non négligeable pour les patients, en diminuant voire en évitant l’hyposialie ou encore “xérostomie”, séquelle parfois majeure bien connue des traitements par irradiation sur la sphère ORL. L’index thérapeutique de la radiothérapie peut également être augmenté par différents moyens comme les modifications du fractionnement, l’utilisation de radiosensibilisants ou de radioprotecteurs ou l’association avec de la chimiothérapie. Les progrès obtenus (ou attendus) grâce à ces possibilités incitent à
s’interroger sur la place actuelle de la radiothérapie conventionnelle dans les cancers des VADS [10].
Le fractionnement peut concerner la dose totale ou le temps total. À partir des modifications de ces paramètres, trois schémas sont possibles : hyperfractionné (augmentation de la dose totale à temps constant), accéléré (diminution du temps total sans modification de la dose totale) voire très accéléré (diminution du temps total et de la dose totale).
Au cours de la radiothérapie hyperfractionnée, la diminution de la dose/fraction permet d’épargner les tissus sains à renouvellement tardif concernés par les effets tardifs du traitement (fibrose, nécrose). La dose peut être augmentée jusqu’à 80 Gy. Cette radiothérapie modifiée s’avère supérieure à la radiothérapie conventionnelle en termes de contrôle tumoral local. En revanche, elle a peu d’impact sur la survie. Cependant la toxicité tardive, qui reste un facteur limitant de l’irradiation, n’est pas
influencée par l’augmentation de la dose totale.
La radiothérapie accélérée se justifie par le fait que les cancers épidermoïdes de la tête et du cou sont des tumeurs à prolifération extrêmement rapide: leur temps de doublement potentiel est de moins de 3 jours. Par ailleurs, par rapport à la radiothérapie conventionnelle, l’allongement de la radiothérapie a un effet néfaste lié à la probabilité de perte de contrôle tumoral, qui est variable, mais constante. D’où l’idée d’accélérer le
traitement pour obtenir de meilleurs résultats. Une hypothèse qui semble confirmée en termes de contrôle local de la tumeur, mais, là encore, sans effet significatif sur la survie. Enfin, la curiethérapie consiste à délivrer des rayons au plus près de la tumeur par l’intermédiaire de sources radioactives telles que le césium-137, l’iridium-192 ou l’iode-125. Ces sources sont appliquées dans l’organisme au contact des
cellules cancéreuses, soit directement, soit scellées dans des “vecteurs”. Cette méthode permet d’irradier la tumeur en protégeant au maximum les organes voisins et dans certains cas d’éviter les traitements chirurgicaux. La curiethérapie s’adresse au traitement de tumeurs de petit volume, aux contours précis
et facilement accessibles (voile du palais, luette, etc.). Les effets secondaires observés durant l’irradiation sont essentiellement la radio-épithélite et la radiomucite qui peuvent nécessiter la mise en place d’une alimentation entérale continue par sonde. Ils sont habituellement réversibles mais leur intensité peut parfois imposer l’arrêt du traitement qui est un facteur pronostique péjoratif pour le contrôle de la maladie et
la survie. Les complications chroniques surviennent à partir de la sixième semaine après la fin du traitement ; les plus fréquentes sont la xérostomie et l’induration tégumentaire cervicale. Les complications dentaires doivent être prévenues par la remise en état avant traitement et par des soins quotidiens (bains de bouche, gouttières fluorées) à vie. La toxicité tardive comme la constriction permanente des maxillaires, la sténose
pharyngée, la nécrose laryngée et la myélite post-radique plus rares sont toujours à redouter. La toxicité actinique peut être majorée par une chimiothérapie concomitante.

Chimiothérapie:

La chimiothérapie a été proposée pour tenter d’améliorer le contrôle local et la survie selon plusieurs modalités [4, 11]: en induction, adjuvante ou concomitante à la radiothérapie. Jusqu’à présent, aucun des médicaments utilisés, seuls ou combinés, en induction ou dans un but adjuvant n’a jamais démontré un bénéfice significatif sur la survie quels que soient le stade et la localisation tumorale [12].
Cependant, la chimiothérapie d’induction a montré un intérêt dans la préservation laryngée, des cancers avancés du larynx et de l’hypopharynx, avec une bonne corrélation entre la chimiosensibilité et la radiosensibilité, en permettant des taux de larynx préservés non opérés de l’ordre de 40 à 60 % à survie
inchangée [12-15]. Les modalités actuelles reposent soit sur l’administration classique de cisplatine à 100 mg/m 2 àJ1etde 5-FU à 1 000 mg/m 2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à 75 mg/m 2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m 2 à J1 et de 5-FU à
750 mg/m 2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). L’apport du taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de
5-FU favorisant ainsi la tolérance et l’observance au traitement. Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significativement supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en termes de taux de réponse, de survie sans progression de la maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). L’efficacité du protocole TPF en induction a été confirmée avant radiochimiothérapie (avec carboplatine) en termes de survie sans
progression (essai TAX 324). La chimiothérapie d’induction puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de réponse au prix d’une toxicité muqueuse plus élevée de l’ordre de 20 %[16]. Le protocole TPF s’impose actuellement comme le nouveau standard quand une chimiothérapie d’induction est indiquée.
L’association concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et de la radiothérapie permet d’améliorer le contrôle local et de réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs avancées (stades III et IV). Elle est également une alternativepossible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngolarynx qui relèvent d’une laryngectomie totale[17].
La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie (5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en polychimiothérapie. Actuellement elle peut être considérée comme un traitement
standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité limitant [18]. La toxicité tardive est plus fréquente pour les tumeurs du larynx et de l’hypopharynx, et son bénéfice n’a pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de 70 ans.
Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radiochimiothérapie postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez des patients atteints d’un cancer des VADS avec au moins 2 facteurs de risques péjoratifs (marges d’exérèse tumorale, adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélioration de la survie en faveur de la radiochimiothérapie postopératoire (EORTC 22981, RTOG 9501)[14, 19].
Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomitante pour les récidives locorégionales ont été proposés sans progrès décisifs en termes de survie et au prix d’une toxicité élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradiation avec chimiothérapie concomitante (5-FU et hydroxyurée après chirurgie de rattrapage[20] n’amontréqu’un avantage en ce qui concerne la survie sans progression de la maladie et aucune amélioration de la survie globale. Thérapies ciblées Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l’oncogenèse et particulièrement dans les voies
de la signalisation cellulaire ont permis de développer des drogues plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancéreuses. Dans le cas des cancers ORL, le récepteur membranaire à
l’EGF (Epidermal Growth Factor) est souvent surexprimé par les cellules tumorales[21, 22]. Cette surexpression majore le niveau de prolifération tumorale, le risque de récidive métastatique et le
risque de radiorésistance. C’est un facteur pronostique indépendant reconnu (mais peu utilisé) ainsi qu’une cible thérapeutique de choix, soit par l’utilisation d’un anticorps monoclonal (cétuximab), soit par l’application d’un inhibiteur spécifique de l’activité tyrosine-kinase intracellulaire du REGF ou récepteur de l’EGF (erlotinib, géfitinib). Des résultats cliniques récents ont montré un effet chimio et radiosensibilisant de drogues ciblant le REGF [23]. Une étude récente multicentrique a démontré la supériorité,
en termes de contrôle local et de survie, de l’association d’un anti-REGF (cétuximab) radiothérapie,versusradiothérapie seule, concernant des tumeurs avancées (stades II et IV) non métastatiques, sans augmentation de la toxicité [24]. La critique principale de cet essai étant un bras de référence non optimal puisque ne comportant que de la radiothérapie sans chimiothérapie.
L’apport des thérapies ciblées combinées à la chimiothérapie pour le traitement des cancers en récidive locorégionale ou en phase métastatique et progressant sous chimiothérapie est encore en
évaluation. Deux études récentes de phase II ont montré la faisabilité en termes de tolérance (anémie, réaction acnéiforme, troubles digestifs), sans augmentation de la survie[25-27].
Traitements associés Dès l’annonce du diagnostic le patient est inscrit dans un parcours de soins balisé. Les soins de support multidisciplinaires sont coordonnés. Ils contribuent à la prise en charge globale
du malade tout au long de sa maladie. Ils concernent la douleur, l’asthénie, les problèmes nutritionnels, digestifs et odontologiques, les troubles respiratoires, le handicap phonatoire (laryngectomisés), la réadaptation sociale et l’aide psychologique (souffrance psychique et dénaturation de l’image corporelle). L’aide au sevrage de l’alcool et du tabac est réalisée autant que possible. Cette prise en charge continue va
jusqu’au stade ultime de l’accompagnement en fin de vie dans les situations palliatives sans possibilité curative. Indications Le traitement des cancers ORL nécessite un bilan préthérapeutique très précis de l’extension tumorale locorégionale ainsi que du terrain et de la comorbidité associée. Il doit prendre
en considération à la fois le site tumoral primitif et les aires ganglionnaires cervicales (métastases) de principe ou de nécessité[3, 10].
Plusieurs techniques peuvent être utilisées, seules ou combinées. Si la chirurgie et la radiothérapie peuvent à elles seules être curatrices, la chimiothérapie ne peut se concevoir qu’en association néoadjuvante ou synchrone de la radiothérapie unique ou postopératoire. Ces méthodes thérapeutiques multiples, dans leur choix comme dans leurs modalités, la complexité même de ces tumeurs sur le plan anatomofonctionnel,
l’évolution locorégionale naturellement monstrueuse, imposent tout naturellement la nécessité d’une réflexion et d’un choix multidisciplinaire, le respect des référentiels classiques (standards, options et recommandations, niveaux de preuves, etc.), l’établissement de thésaurus par unité de concertation, la définition de critères de choix et d’arbres décisionnels adaptés par les équipes traitantes : traitement exclusif par chirurgie
ou radiothérapie, choix des traitements combinés (chirurgie ou radiothérapie première), indications des traitements de rattrapage dans les cas encore fréquents de récidive locorégionale.
La concertation multidisciplinaire permet en outre l’inclusion de certains malades dans les essais thérapeutiques en cours. Elle permet aussi une prise en charge optimale des soins de support (algologie, renutrition par sonde nasogastrique ou gastrostomie, soutien psychologique, etc.).
Il existe des facteurs déterminants dans le choix thérapeutique que sont : la localisation et la sous-localisation tumorale, l’aspect macroscopique lésionnel (bourgeonnant ou infiltrant, inflammatoire, bien limité ou non), la taille tumorale, le statut ganglionnaire et la présence de métastases à distance (stade TNM), le contexte carcinologique historique (récidive, seconde localisation, post-radique, etc.), l’âge physiologique et la
comorbidité. Les tendances thérapeutiques actuelles, dans le respect des principes de la carcinologie, sont au développement des stratégies conservatrices, chirurgicales ou non chirurgicales [17].
Dans les centres spécialisés, la recherche clinique a pour but de favoriser les progrès thérapeutiques à partir des résultats des études cliniques et de définir des nouveaux protocoles. Selon les stades
Pour les tumeurs débutantes T1-T2 N0, selon la localisation, le traitement de choix est la chirurgie fonctionnelle ou la radiothérapie exclusive (curiethérapie, conventionnelle ou IMRT :
radiothérapie par modulation d’intensité). La chirurgie peut être transorale, endoscopique (laser CO2) ou par voie cervicale (pharyngectomies et laryngectomies partielles) ; pour la majorité des cas, un curage ganglionnaire sélectif ou radical modifié, uni ou bilatéral est réalisé de principe. Il n’y a pas de place
pour la chimiothérapie.
Pour les tumeurs évoluées T3-T4 N > 0, plusieurs options sont possibles, le choix doit être adapté à chaque cas particulier. La chirurgie, fonctionnelle ou radicale et réparatrice sur la tumeur et les ganglions, sera toujours suivie d’une radiothérapie postopératoire conventionnelle ou associée à la chimiothérapie si des facteurs de mauvais pronostic sont présents. La radiothérapie exclusive, sur le mode conventionnel, bifractionnée, ou accélérée avec concomitant boost, peut être associée à la chimiothérapie ou à une thérapie moléculaire ciblée (cétuximab 400 mg/m 2 une semaine avant le début de la radiothérapie puis 250 mg/m
2 hebdomadaire pendant la durée de la radiothérapie)[27]. La chimiothérapie concomitante
fait appel au cisplatine, au 5-FU, au carboplatine et à la mitomycine C, selon des schémas de mono ou polychimiothérapies. La préservation laryngée fait appel soit à une chimiothérapie
d’induction selon le protocole PF ou TPF suivi de radiothérapie conventionnelle en cas de réponse > 50 % ou de laryngectomie totale, curage bilatéral et radiothérapie complémentaire en cas de réponse < 50 % ; soit à une radiochimiothérapie avec du cisplatine à 100 mg/m 2 à J1, J22 et J43 puis une surveillance simple en cas de réponse complète ou une laryngectomie totale et un curage ganglionnaire en cas de réponse
incomplète [4, 10, 17]. Selon la localisation Les carcinomes de la cavité buccale sont de façon classique
traités et contrôlés par la chirurgie dans 60 à 90 % des cas, la radiothérapie postopératoire étant réservée aux formes infiltrantes évoluées ou aux cas d’atteinte ganglionnaire multiple.
Les tumeurs de l’oropharynx sont traitées en première intention soit par radiothérapie, soit par chirurgie suivie de radiothérapie pour les formes plus infiltrantes (en particulier le sillon amygdaloglosse).
Pour les carcinomes du larynx : les tumeurs limitées peuvent être traitées par la chirurgie fonctionnelle exclusive, mis à part le cas particulier de la corde vocale où la radiothérapie exclusive en champs étroits reste une excellente indication. Pour les tumeurs plus évoluées la laryngectomie totale garde une indication pour les lésions transfixiantes cartilagineuses ou les extensions sous-glottiques avancées ; dans les autres cas, des
protocoles de conservation laryngée doivent être proposés.
Pour les carcinomes de l’hypopharynx, les lésions limitées peuvent être traitées par chirurgie partielle suivie de radiothérapie, les formes évoluées relevant de protocoles de préservation laryngée, la chirurgie mutilante (pharyngolaryngectomie totale, pharyngolaryngectomie circulaire) étant plutôt réservée pour le rattrapage des échecs médicaux[4]. Les carcinomes des cavités nasosinusiennes sont traités préférentiellement par l’association chirurgie suivie de radiothérapie externe. Le carcinome peu différencié du cavum est traité par radiothérapie exclusive selon le mode conformationnel ou au mieux par RCMI (radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité) pour les formes limitées (T1 et T2 N0), tandis
que pour les formes plus évoluées, l’association d’une chimiothérapie avec la radiothérapie est la règle [28].
Résultats La localisation, la taille de la tumeur primitive et les métastases ganglionnaires cervicales sont les principaux facteurs qui déterminent la survie des carcinomes épidermoïdes des VADS.
L’analyse des taux de survie est rendue difficile par la grande hétérogénéité de ces tumeurs, par l’importance de la lymphophilie et son retentissement dans la survie, par la complexité des traitements mis enœuvre et la difficulté de mener des essais randomisés prolongés dans le temps. Tous stades et localisations confondus la survie reste en moyenne entre 30 et 40 % à 5 ans[11].
Selon le stade En ce qui concerne les tumeurs débutantes T1-T2 N0, le contrôle local est de l’ordre de 90 % et la survie à 5 ans de l’ordre de 80 %. Le risque essentiel est l’apparition d’un second cancer dans les 2 ans. Pour les tumeurs avancées T3-T4 N > 0, le contrôle locorégional de la maladie est de 40 à 80 % selon la localisation et la survie à 5 ans de 20 à 50 %. Le risque de récidive locale est de 40 à 60 % ; celui de métastases à distance de 15 à 30 % ; celui de second cancer de 10 à 15 %.
Selon la localisation Pour la cavité buccale, la survie globale moyenne à 5 ans est de l’ordre de 50 % tous stades, sous-localisations (plancher, langue, palais, face interne de joue, etc.) et traitements confondus.
Pour l’oropharynx, la survie à 5 ans varie de 10 à 60 % selon le stade et la sous-localisation (amygdale, vallécules, base de langue, paroi pharyngée postérieure). Pour le larynx le taux de survie globale à 5 ans tous stades confondus est de l’ordre de 60 % (80 à 95 % pour les petites tumeurs de la corde vocale, mais aux alentours de 50 % pour les tumeurs plus avancées). Pour l’hypopharynx (tous stades et sous-localisations confondus), les résultats globaux en termes de survie restent médiocres, de l’ordre de 15 à 25 % à 5 ans.
La survie à 5 ans des carcinomes épidermoïdes des cavités nasosinusiennes est de 50 à 70 % pour les tumeurs limitées (T1 T2), et de 25 à 30 % pour les formes évoluées (T3 T4).
L’association radiochimiothérapie concomitante a montré des taux de survie de plus de 70 % pour des formes avancées des carcinomes nasopharyngés (stades III et IV)[28].
Les cancers de la tête et du cou présentent un risque important de récidive locorégionale lors des 2 premières années qui suivent le traitement initial. Le traitement de ces récidives
reste difficile et souvent décevant, particulièrement quand la récidive survient après un traitement chirurgical suivi de radiothérapie postopératoire. La question d’une chirurgie de rattrapage après radiochimiothérapie devient une éventualité de plus en plus fréquente, mais le pourcentage de patients qui peuvent en bénéficier n’excède pas 50 %, excepté pour les récidives laryngées. Les résultats en termes de survie se
situent alors autour de 15 à 25 % à 5 ans. Par ailleurs, les résultats fonctionnels après chirurgie de rattrapage sont souvent médiocres[29]. Le risque de métastase à distance est de l’ordre de 15 % par
an, plus particulièrement encore pour certaines localisations comme l’oropharynx ou l’hypopharynx.
Conclusion Concernant les tumeurs limitées, la chirurgie fait appel aux techniques de conservation fonctionnelle, tandis que pour les tumeurs avancées, les pertes de substance sont traitées par
des techniques de reconstruction complexes, notamment par les lambeaux libres.
La radiothérapie conformationnelle apporte un progrès indiscutable dans la prise en charge de ces tumeurs tant sur le plan de l’efficacité que des effets adverses. Pour les tumeurs avancées, la radiochimiothérapie concomitante et la radiothérapie hyperfractionnée (escalade de doses) ont montré une augmentation modérée mais significative des taux de survie et de contrôle locorégional. La radiochimiothérapie postopératoire est indiquée dans les formes de mauvais pronostic chez les sujets âgés de moins de 70 ans. L’association du cisplatine, du 5-FU et du taxotère est le nouveau standard de la chimiothérapie d’induction pour la préservation laryngée dans les tumeurs avancées (T3-T4).
L’association d’une thérapie moléculaire ciblée à la radiothérapie a montré sa supériorité (par rapport à la radiothérapie exclusive) dans la survie pour les tumeurs avancées.
Le traitement des récidives locales dépend des possibilités de rattrapage chirurgical et/ou de la réirradiation dont les indications restent souvent limitées. L’efficacité de certaines molécules en phase 2 métastatique
n’a jamais été confirmée dans les phases 3 où le bras de référence comprenait des sels de platine.
La classification TNM reste le meilleur indicateur pronostique de la survie.
Si les progrès thérapeutiques ont indiscutablement apporté une amélioration en termes de morbidité et de qualité de vie, et si les petites tumeurs gardent un pronostic acceptable, avec un contrôle local dans 80 % des cas, dans les tumeurs avancées le contrôle local est obtenu dans seulement 30 à 60 % des cas et la survie à 5 ans est de 15 à 40 %.
Concernant les thérapeutiques classiques de ces tumeurs ORL, les progrès potentiels que l’on peut attendre, notamment en balistique de radiothérapie, en chirurgie réparatrice avec les lambeaux libres, avec de nouvelles drogues cytotoxiques en chimiothérapie, amélioreront très certainement le pronostic
de ces tumeurs. C’est l’association de ces thérapies standards qui permettra un meilleur contrôle tumoral. Le développement des essais cliniques coopératifs est un impératif pour tester objectivement ces nouvelles stratégies. C’est certainement en biologie moléculaire que les progrès sont à attendre en améliorant la connaissance de la signalétique des cellules tumorales, pour mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.